Иммуноглобулин рассеянный склероз


рассеянный склероз

  • Аня

    Подскажите кто сталкивался, уже второй месяц все хуже и хуже, правая сторона сильно онемевшая, ели хожу. Врач в отпуске, который наблюдает, обратилась в поликлиику к неврологу, сказала раз вам капали гормоны в конце марта дексаметазон 8 мг. 5 капельниц, сейчас капать нельзя. Незнаю что делать, ждать когда само пройдет или вообще обездвижу. Или прокапать гормоны самой?

    Аня, судя по всему, речь идет о самом настоящем обострении. Гормоны, которые Вы прокололи, мягко сказать, детские дозы не для снятия обострения. Если вы таким же образом рассчитываете принимать и иммуноглобулины, да еще в мышцу, боюсь, что Ваше обострение будет носить затяжной характер, что приведет к необратимым процессам.... Поэтому: 1.Прокапать гормоны в стационаре (дома) в вену в дозах пульсотерапии. Это 1000 мг Солумедрола (или Метилпреднизалона) - 3 или 5 капельниц; 2.Или прокапать в вену иммуноглобулины - ТОЛЬКО В СТАЦИОНАРЕ, в вену - только в стационаре, это высоко-аллергичный препарат, анафилактический шок развивается за пару минут, никакая скорая не успеет приехать. И дозы там опять же, большие. Тот Дексаметазон, что Вы кололи себе, я больше сама себе колола в мышцу, когда снимала обострение. Т.е., можно смело сказать, что Вы НИЧЕГО не сделали для снятия обострения Чем больше будете находиться в стадии обострения, тем дольше и сложнее будет процесс выхода из него. Не теряйте времени, принимайте нормальное лечение для снятия обострения.

    Исключите мясо, хлеб на все 100%, пейте воду, и снимайте обострение, после капельниц - сразу расхаживаться. Скорейшего восстановления.

www.woman.ru

Человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения в лечении рассеянного склероза у детей: практическая неврология и доказательная медицина

Рассеянный склероз (РС) – это хроническое, этиологически мультифакториальное прогрессирующее демиелинизирующее заболевание ЦНС, при котором появление склерозирующих бляшек в головном и/или спинном мозге характеризуется обострениями и ремиссиями [1]. PC – мультигенное заболевание с вовлечением локусов, имеющих разное значение в этнически вариабельных группах [1–4]. До 10% случаев дебюта РС приходится на детский возраст (до 18 лет) [5–9]. По типу течения выделяют следующие виды РС: первичный (первично-прогредиентный, или первично-прогрессирующий), вторичный (вторично-прогредиентный, или вторично-прогрессирующий), ремиттирующий, прогрессирующий с обострениями [2, 3]. Истинная этиология РС неизвестна, а патогенез болезни в настоящее время изучается. РС – заболевание, при котором происходит дегенерация миелина. Этот процесс включает демиелинизацию не только белого вещества, но и коры и глубоких ядер серого вещества мозга, а также диффузное поражение белого вещества. Атрофия серого вещества мозга не зависит от специфичных для РС повреждений; она приводит преимущественно к нарушениям физических функций, утомляемости, а также к когнитивным расстройствам [1–9].

В этиологии РС выделяют 2 группы важнейших факторов: наследственные (генетически обусловленные) и внешние (инфекционные и др.). Наследственная предрасположенность к РС определяется набором генов, как связанных, так и не связанных с иммунным ответом. В странах Европы РС часто ассоциируется с гаплотипом DR2 системы HLA 2-го типа; вероятно участие других локусов (гены Т-клеточного рецептора, фактора некроза опухолей, вариабельных участков иммуноглобулинов и др.). Возможно одновременное присутствие различных генов. Среди внешних факторов имеют значение следующие: частота перенесенных инфекций; воздействие патогенных возбудителей инфекций (вирус кори, вирус Epstein –Barr, другие герпесвирусы – особенно тип 6, парамиксовирусы, ретровирусы, вирус Canine Distemper и другие вирусные агенты, Mycoplasma pneumoniae, стафилококки, стрептококки, грибки и др.); контакты с домашними животными; контакты с токсическими веществами (острая и хроническая интоксикация СО, As, Pb, Zn, Mn и др.); экологическая обстановка в месте проживания пациента (уровень инсоляции и др.); особенности питания и построения пищевого рациона (интенсивное мясоедение с повышенным потреблением животных жиров, дефицит ряда витаминов – D, B12 и др., минеральных веществ, пищевой энергии и др.); другие внешние факторы (травмы головы разной степени тяжести и локализации, психоэмоциональный стресс). Понимание этиологии РС улучшилось после выделения из мозга и В-лимфоцитов пациентов с РС персистирующего специфического РС-ассоциированного ретровируса (РСАРВ), характерного только для этого вида демиелинизирующей патологии [1–9].

Основные патогенетические механизмы РС включают нарушения со стороны иммунной системы; функциональные нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ); воспалительный компонент (вне ГЭБ); демиелинизацию; потерю аксонов; «скарринг»-процесс [2–4]. Значимую роль в патогенезе аутоиммунного воспалительного процесса при РС играют провоспалительные цитокины. Развитию воспалительной реакции в ЦНС предшествует активация клеток иммунной системы с последующим их проникновением через ГЭБ. В патогенезе РС важная роль принадлежит развитию нейроаллергической реакции «антиген – антитело» в сочетании с деструкцией нервных и глиальных клеток, а также с нарушениями нормального метаболизма нервных клеток. Разрушение миелиновой оболочки носит локальный, но многоочаговый характер. Т-лимфоциты утрачивают способность различать «свои» и «чужие» антигены и распознают неповрежденные части ЦНС в качестве инородных. В результате запускаются воспалительные процессы с одновременной стимуляцией других клеток иммунной системы, а также цитокинов и антител [3].

Клинические проявления при РС чрезвычайно разнообразны и многочиcленны. Они включают поражения пирамидного пути, симптомы поражения мозжечка и его связей; признаки поражения черепных нервов; нарушения глубокой и поверхностной чувствительности; расстройства температурной чувствительности и болевой синдром; нарушения функций тазовых органов; зрительные расстройства; нейропсихологические симптомы и др. [1–9]. Ремиттирующий РС протекает с чередованием обoстрений и ремиссий, с полным или частичным восстановлением неврологических функций в периоды между обострениями. В периоде ремиссий при ремиттирующем РС отсутствует нарастание выраженности имеющихся симптомов. У 75–85% больных РС именно описываемое течение отмечается в начале болезни [2]. Этиотропной терапии РС не существует, а все лечебные мероприятия являются патогенетическими (предупреждение деструкции мозговой ткани активированными клетками иммунной системы и токсическими агентами) и симптоматическими (поддержание и коррекция поврежденных функций нервной системы и компенсация имеющихся нарушений) [1–10]. В Федеральном руководстве по лекарственному лечению (2011) предусмотрено использование в терапии РС следующих препаратов и методов лечения: 1) при обострении – глюкокортикоиды (метилпреднизолон и др.) и препараты АКТГ (его синтетический аналог – тетракозактид), плазмаферез; 2) для предупреждения обострений и прогрессирования инвалидности – интерферон бета (ИФН-β), глатирамера ацетат, цитостатики, человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения [10].

Глатирамера ацетат в детском возрасте не используется. Другие инновационные препараты для лечения РС (кладрибин, финголимод, линомид, натализумаб и др.) противопоказаны пациентам в возрасте до 18 лет [11–14]. В периоде ремиссии и стабилизации РС (превентивная терапия при ремиттирующем и ремиттирующе-прогрессирующем течении болезни) применяются препараты ИФН-β (для подкожного и внутримышечного введения) или человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения [11–16]. Последние считаются препаратами второго выбора для патогенетического лечения РС (после препаратов ИФН-β) и сравнительно широко используются в терапии РС у детей (в больших дозах) [17]. Режимы дозирования человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС ремиттирующе-прогрессирующего течения (вне обострения) вариабельны: 0,4 г/кг (за 3 внутривенных введения) ежемесячно в течение 11 месяцев; 0,15–0,2 г/кг ежемесячно в течение 2 лет; 1,0 г/кг (в течение 2 дней подряд) ежемесячно в течение 6 месяцев. Наиболее распространен режим применения человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения, предложенный A. Achiron и соавт. (1995, 1996, 1997, 1998, 2005): 0,4 г/кг через день в течение 5 дней), затем – 0,4 г/кг каждые 2 месяца в течение 2 лет [18–22].

C. Renoux и соавт. (2007) и другие исследователи считают, что при РС с началом в детском возрасте формирование стойкой инвалидности занимает больше времени, но это происходит в более юном возрасте, чем у больных с РС, дебютировавшим в периоде совершеннолетия [23, 24]. Существует большое количество работ, в которых авторы всесторонне отражают эффективность иммуноглобулинов для внутривенного введения при ремиттирующе-рецидивирующем РС, но в литературе представлены всего 4 исследования с адекватным дизайном [25–36]. Все они относятся ко второму классу доказательности (вследствие методологических и когортных ограничений) [37, 38]. В исследованиях, проведенных F. Fazekas и соавт. (1997), лечение РС с ремиттирующе-рецидивирующим течением препаратами человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения в дозе 0,15–0,2 г/кг при введении с интервалами по 4 недели в течение 2 лет приводило к выраженному снижению частоты обострений болезни на 59% [29]. В работе A. Achiron и соавт. (1998) эффективность описываемой терапии была еще более выраженной; частота обострений рассеянного склероза снижалась на 63% [21]. Оба цитируемых исследования были плацебоконтролируемыми.

В дополнение к этому F. Fazekas и соавт. (1997) продемонстрировали статистически значимое улучшение состояния пациентов по шкале EDSS (англ. extended disability scale score) по сравнению с группой плацебо (на контингенте из 150 пациентов) [29]. Эффект от применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в разных дозах (варьирующих от 0,2 до 0,4 г/кг) в исследованиях M. Lewanska и соавт. (2002) был положительным (по сравнению с плацебо), но одинаковым (отсутствие дозозависимости) [32]. В наблюдениях P.S. Sorensen и соавт. (1998) применение человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 0,2 г/кг (1 раз в 4 недели) при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС сопровождалось уменьшением числа новых, усиленных гадолинем, бляшек при МРТ-исследовании (в сравнении с группой плацебо) [36]. Метаанализ цитируемых исследований, проведенный P.S. Sorensen и соавт. (2002), позволил констатировать значительное снижение числа ежегодных обострений (р = 0,00003) и замедление прогрессирования РС (р = 0,04 – доказательность 1-го класса) [37]. Как указывают P. Rieckmann и соавт. (2004), на основании этих данных человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения были рекомендованы в качестве терапии второй линии выбора при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС (c оговоркой «если терапия первой линии препаратами для подкожного или внутримышечного введения плохо переносится») [33].

К сожалению, в своем большинстве указанные исследования преимущественно были представлены до 2000-х гг. Тем не менее A. Clegg и соавт. (2000) приводят в своем систематическом обзоре терапию человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения при РС в качестве одного из средств для предотвращения прогрессирования и снижения частоты обострений болезни [27]. В более позднем систематическом обзоре О. Gray и соавт. (2003) признают определенную доказательность пользы применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в превентивном лечении обострений при ремиттирующе-рецидивирующем РС [31]. В свою очередь, P.S. Sоrensen (2003) называет внутривенные иммуноглобулины «ценной альтернативой» в лечении РС [38]. Появление в середине 1990-х гг. препаратов интерферона бета в определенной степени препятствовало дальнейшему продвижению иммуноглобулинов для внутривенного введения в качестве приоритетного средства для терапии РС. Несмотря на это обстоятельство, за рубежом и в Российской Федерации имеется многолетний положительный опыт применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС. Ранее внутривенные иммуноглобулины также успешно применяли в лечении РС сотрудники Научного центра здоровья детей – О.В. Быкова (2002), Л.М. Высоцкая (2007) и А.Н. Платонова (2010), что задокументировано в их диссертационных работах и в соответствующих публикациях в медицинской периодике [39–41].

Более того, применение человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС в нашей стране предусмотрено в действующем Протоколе ведения больных с РС (2006), утвержденном Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации [42]. Проведенный нами предварительный анализ назначения иммуноглобулина для внутривенного введения (Интраглобин фирмы «Биотест Фарма», Германия, доза 0,2 г/кг 1 раз в месяц) детям с ремиттирующе-рецидивирующим течением РС в 2010–2011 гг. (10 пациентов) позволяет сделать вывод, что описываемая терапия способствует предупреждению клинических обострений РС (даже при наличии новых активных очагов демиелинизации при МРТ-исследовании). В дальнейшем предполагается проведение сравнительного исследования различных методов иммуномодулирующей терапии РС (в том числе человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения). S. Schwarz и соавт. (2009) подчеркивают, что человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения – это безопасная терапия второй линии выбора при РС, хотя оптимальные дозы этого средства иммуногемотерапии пока не уточнены [34].

Признавая роль иммуноглобулинов для внутривенного введения в качестве лечения ремиттирующе-рецидивирующего РС второй линии выбора, P.S. Sorensen (2008) указывает, что для их превращения в терапевтическое средство первой линии выбора необходимо подтверждение положительного эффекта в ходе крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований (или в ходе исследований, сопоставляющих эффективность уже одобренных лекарственных средств для лечения РС с человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения – с использованием адекватных клинических и МРТ-критериев) [35]. Аналогичная точка зрения приводится в работе И.Д. Фесенко (2007) [44]. Отнесение применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения при РС доказательной медициной к категории С не означает признание его низкой эффективности, а лишь отражает отсутствие адекватной доказательной базы (не уточнена максимально эффективная доза Ig и рекомендуемая продолжительность такого лечения). В лечении РС внутривенные иммуноглобулины занимают почетное место рядом с плазмаферезом (эффективность последнего в лечении РС в настоящее время также соответствует доказательствам категории С).

В последнем выпуске Федерального руководства по лекарственному лечению (формулярная система) (2011) указывается, что «при невозможности использовать препараты первой линии можно применить человеческие иммуноглобулины для внутривенного введения» [10]. Внутривенные иммуноглобулины могут применяться в лечении детей любого возраста, а самой юной пациентке в наших наблюдениях к моменту дебюта РС (достоверного) было менее четырех лет. Для сравнения: препараты интерферона-бета-1а можно назначать с 12 лет (для Авонекса с 2011 г.); глатирамера ацетат (Копаксон), интерферон-бета-1b (Ронбетал, Бетаферон, Экставиа), натализумаб (Тисабри), кладрибин (Мовектро) и финголимод (Гиления) – с 18 лет. Фактически отказ от применения человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения означает половинное обеднение терапевтических средств, доступных детским неврологам при РС. Если использование всех известных препаратов интерферона бета и даже натализумаба (Тисабри) сопряжено с проблемой формирования нейтрализующих антител (НАТ), что препятствует эффективной терапии РС, то о подобном феномене при использовании человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения не сообщается.

Одним из преимуществ человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения является отсутствие необходимости в частом их введении (ИФН-β вводятся через день); внутривенные иммуноглобулины достаточно вводить 1 раз в месяц. Выделение специалистами «педиатрического РС» (с недавнего времени) как состояния, имеющего ряд отличий от РС у совершеннолетних пациентов, также предполагает особую роль человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения в детском возрасте. В частности, речь идет о преобладании воспалительного компонента болезни над демиелинизирующим процессом (адекватная мишень для внутривенных иммуноглобулинов). Как указывает S.N. Tenembaum (2010), до трети пациентов с педиатрическим РС не реагируют на терпию ИФН-β (и глатирамера ацетатом), вследствие чего им требуется лечение второй линии выбора (внутривенные иммуноглобулины) [45]. Сравнительная безопасность терапии РС препаратами человеческих иммуноглобулинов для внутривенного введения косвенно подтверждается недавно сложившейся тенденцией к их назначению беременным пациенткам, страдающим РС.

huba.umedp.ru

Международный неврологический журнал 2 (88) 2017

Как известно, такие иммуномодулирующие агенты, как глатирамера ацетат и рекомбинантный бета-интерферон человека, являются первой линией терапии, модифицирующей течение рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (РС) [2]. Тем не менее относительно целесообразности применения при этой болезни нормального в/в иммуноглобулина (ВИГ) человека, который часто используется в мировой клинической практике для лечения аутоиммунных заболеваний, все еще продолжаются дискуссии в научных кругах. В данной статье сконцентрировано внимание на доказательствах эффективности и безопасности в/в иммуноглобулинотерапии при РС у людей, основываясь на результатах как классических исследований, вошедших в хорошо известный анализ экспертов EFNS 2008 года, до сих пор являющийся авторитетным ориентиром для применения иммунотерапии в неврологии в странах Европейского союза [14], так и ряда новых клинических испытаний, данные которых опубликованы после выхода известных европейских рекомендаций.

На данный момент преобладают представления об аутоиммунной природе рассеянного склероза. Предполагается нарушение как механизмов центральной иммунной толерантности в тимусе, так и периферической толерантности в слизистых оболочках и регионарных лимфатических узлах, опосредованной активностью так называемых регуляторных Т-лимфоцитов (Т-reg), а в роли триггеров рассматривается ряд оппортунистических вирусных агентов, включая герпесвирусы, и некоторые бактерии, в том числе микоплазма пневмония. Эти микроорганизмы могут провоцировать развитие аутоиммунной реакции при помощи механизма молекулярной мимикрии, однако реализоваться тот может преимущественно в условиях иммуносупрессии, при которой нарушен контроль над оппортунистическим агентом и несостоятельны иммунные реакции по поддержанию толерантности к антигенам собственного организма [12].

Среди целого ряда известных иммунных механизмов при этой болезни основными считают три пути аутоагрессии [2]. Во-первых, речь идет о гуморальной иммунной реакции, связанной с продукцией аутоантител к основному белку миелина, опосредующей первые рецидивы болезни [7]. Эта реакция опосредована Т-хелперами 2-го типа (Th3), сопровождается продукцией интерлейкина-4 и приводит к повреждению оболочек и осевых цилиндров аксонов путем комплемент-опосредованного лизиса или антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности, в которой эффекторными клетками выступают моноциты/макрофаги и естественные киллеры [12]. Во-вторых, реализуется клеточная иммунная реакция, набирающая обороты по мере прогрессирования болезни. Она опосредована Т-хелперами 1-го типа (Th2), продукцией интерлейкина-2 и гамма-интерферона и связана с формированием миелин- и нейрон-специфических СD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, уничтожающих мишени путем индукции иммунного апоптоза или некроза [24]. В последнее время большое внимание уделяют третьему механизму аутоиммунитета при РС, ассоциированному с активностью так называемых Т-хелперов 17 (Th27), продукцией интерлейкина-17 и накоплением в нервной ткани нейтрофилов, сенсибилизированных к мозговым антигенам [6] (рис. 1).

Поначалу аутореактивные клетки располагаются в периферических иммунных органах, и для индукции рецидива необходимо преодоление аутоантителами и миелин-специфическими лимфоцитами гематоэнцефалического барьера. Эта особенность опосредует рецидивирующее течение болезни на ранней стадии у многих пациентов. В дальнейшем происходит формирование лимфоидных фолликулов (третичных иммунных органов) интратекально в мозговых оболочках, что нивелирует защитную функцию гематоэнцефалического барьера и способствует прогрессирующему течению РС.

Эффективность ВИГ при РС связывают со способностью молекул поликлонального IgG-содержащего препарата подавлять аутоиммунную реакцию к мозговым антигенам, лежащую в основе патогенеза болезни. Можно выделить экстра- и интрацеребральные иммуномодулирующие эффекты в/в иммуноглобулина. Экстрацеребральные воздействия реализуются в селезенке, лимфатических узлах, лимфе и крови и важны в период ремиссии при ремиттирующе-рецидивирующем течении РС. Как показали S.H. Jorgensen с соавт., в/в иммуноглобулин проникает через гематоэнцефалический барьер при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и локализуется в очагах воспаления [27]. Благодаря проникновению в ЦНС ВИГ может быть полезен в период обострения болезни и при прогрессирующем течении РС, когда продукция аутоантител и аутореактивных лимфоцитов осуществляется интратекально.

Известно, что экзогенные антиидиотипические молекулы IgG могут нейтрализовать аутоантитела к основному белку миелина в сыворотке крови, не допуская их дальнейшее проникновение в ЦНС и обрывая тем самым основной гуморальный механизм аутоиммунитета при РС. Кроме того, введенные IgG способны модулировать функцию В-лимфоцитов путем воздействия на их Fc-рецепторы, снижая активность аутореактивных В-клеток, продуцирующих антимозговые аутоантитела. Экзогенные молекулы IgG могут экранировать собой антигены триггеров и аутоантигены, экспрессированные на клетках нервной ткани, защищая их от взаимодействия с повреждающими аутоантителами эндогенного происхождения [7]. Эти эффекты могут объяснить клиническую пользу от применения в/в иммуноглобулина при рецидивирующе-ремиттирующем РС, когда гуморальные реакции аутоиммунитета являются ведущими в патогенезе болезни.

Помимо воздействия на гуморальный компонент аутоиммунной реакции, ВИГ способен угнетать и клеточные механизмы аутоагрессии при РС. Так, A.D. Janke с соавт. показали, что иммуноглобулин может подавлять опосредованный Т-клетками киллинг нейронов. Этот эффект связан с блокированием активационных молекул LFA-1 на поверхности Т-лимфоцитов и нарушением взаимодействия в системе Fas : FasL, запускающей иммунный апоптоз нервных клеток [26]. Такое воздействие может оказаться полезным при первично- и вторично-прогрессирующих формах РС, когда на первый план в патогенезе выходят клеточные механизмы самоповреждения.

Известно также модулирующее влияние ВИГ на клеточное звено врожденного иммунитета, связанное с сатурацией Fc-рецепторов макрофагов, нейтрофилов и естественных киллеров и выведением этих клеток из реакций антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Это так называемое перевооружение фагоцитов, когда с Fc-рецепторами последних связываются не аутоагрессивные антитела, являющиеся продуктом аутоиммунной реакции, а нормальные иммуноглобулины здоровых доноров.

Несмотря на многообещающие данные фундаментальных исследований, доказательная база клинического применения в/в иммуноглобулина при РС все еще остается достаточно зыбкой и неопределенной.

До 2008 года было проведено лишь четыре рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования, результаты которых показали благоприятное воздействие ВИГ на активность болезни при ремиттирующем РС у людей [16, 29, 41]. Все эти исследования были оценены II классом доказательности из-за ограничений в методологии или размере выборки. Применение ВИГ в низкой дозе 0,15–0,2 г/кг каждые 4 недели в течение 2 лет привело к явной редукции рецидивов в двух плацебо-контролируемых исследованиях: на 59 % — в исследовании Fazekas с соавт. [16] и 63 % — в исследовании Achion с соавт. В самом большом 2-летнем исследовании с участием 150 пациентов ВИГ оказал достоверное благоприятное воздействие на показатели EDSS по сравнению с плацебо (P = 0,008) [56]. Небольшое исследование двух различных доз ВИГ, 0,2 или 0,4 г/кг каждые 4 недели, показало редукцию рецидивов по сравнению с плацебо, но отсутствие отличий в клинических исходах между двумя дозами препарата [29]. Пересекающееся исследование с участием пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС продемонстрировало благоприятное воздействие ВИГ в высокой дозе 2,0 г/кг каждые 4 недели по отношению к профилактике новых накапливающих гадолиний поражений на МР-томограммах по сравнению с плацебо [41]. 

Метаанализ четырех рандомизированных клинических исследований показал достоверное сокращение ежегодного уровня рецидивов (величина эффекта, разделенная на 0,5; P = 0,00003) и торможение прогрессирования болезни (величина эффекта, разделенная на 0,25; P = 0,04) (признак класса I) [39]. 

На основе этих исследований ВИГ рекомендовался экспертами EFNS как лечение второй или даже третьей линии при рецидивирующе-ремиттирующем РС, если другие рекомендованные препараты не переносились или не давали необходимого клинического эффекта [14]. Препарат не мог быть включен в перечень методов лечения первой линии из-за ограниченной клинической эффективности и отсутствия установленной оптимальной дозы. 

Испытание по профилактике рецидивов РС при помощи ВИГ (PRIVIG) привело к переоценке эффектов препарата в дозе 0,2 и 0,4 г/кг ежемесячно. Эффект на количество пациентов без рецидивов и активности на МР-томограммах в плацебо-контролируемом исследовании, охватывающем 127 больных с рецидивирующе-ремиттирующим РС, не был подтвержден [17]. Таким образом, это исследование не поддержало более ранние наблюдения, свидетельствующие о благоприятном воздействии ВИГ при РС. 

В исследовании, охватывающем 91 пациента с клинически изолированным синдромом, ВИГ значительно снизил риск трансформации в определенную клиническую форму РС (P = 0,03) и уменьшил частоту новых поражений на T2-взвешенных МР-снимках по сравнению с плацебо (признак класса II) [4]. 

При вторично-прогрессирующей форме РС в большом плацебо-контролируемом исследовании с участием 318 пациентов ВИГ в дозе 1 г/кг ежемесячно не показал благоприятного воздействия на частоту рецидивов, показатели EDSS и объем поражений на T2-взвешенных снимках (признак класса I). Единственным благоприятным воздействием было уменьшение выраженности атрофии мозга [23]. Другое плацебо-контролируемое исследование ВИГ в дозе 0,4 г/кг ежемесячно в течение 2 лет с участием 231 пациента с первично- (n = 34) или вторично-прогрессирующим (n = 197) РС показало пограничную достоверную задержку нарастания симптомов по EDSS (P = 0,04), хотя эффект наблюдался только у пациентов с первично-прогрессирующим РС (признак класса II) [36]. 

Малые исследования с историческими контрольными группами позволили предположить, что ВИГ может снизить частоту рецидивов РС после рождения ребенка (признак класса IV) [5, 19, 20]. Два исследования, охватывающие 76 и 19 пациентов с обострениями, показали, что ВИГ не приводил к положительному эффекту в восстановлении после рецидивов при назначении в качестве дополнения к в/в метилпреднизолону (признак класса II) [40, 46]. Хронический дефицит остроты зрения или постоянная мышечная слабость не были мишенью воздействия ВИГ (признак класса I) [31, 32, 43].

Однако в последнее время расширились и утвердились представления об эффективности и безопасности в/в иммуноглобулина при РС. Результаты недавнего метаанализа рандомизированных контролируемых клинических исследований (n = 537), проведенного A. Olyaeemanesh с соавт., показали, что в/в иммуноглобулин достоверно увеличивает число пациентов без рецидивов (OR = 1,693; 95% CI 1,205–2,380)

и количество случаев клинического улучшения (OR = 2,977; 95% CI 1,769–5,010; p = 0,0001), а также уменьшает число случаев ухудшения (OR = 0,522; 95% CI 0,330–0,827; p = 0,006) при РС по сравнению с плацебо (рис. 3). Помимо этого, достигается уменьшение количества обострений болезни (SMD = –0,218; 95% CI 0,412... –0,024; p = 0,028). Однако не получено положительной динамики по балльной оценке согласно шкале EDSS. Согласно результатам данного метаанализа, в/в иммуноглобулин рекомендуется как средство терапии второго ряда или адъювантного лечения при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Отмечены отдельно также такие положительные особенности иммунотерапии, как клиническая безопасность и редкие введения через большие интервалы времени [35].

В соответствии с результатами указанного метаанализа данные последнего систематического обзора, подготовленного A. Zare-Shahabadi с соавт., указывают на потенциальное положительное влияние в/в иммуноглобулина на замедление утраты объема головного мозга по данным МРТ у пациентов с РС [47].

Проведен ряд новых небольших клинических испытаний в/в иммуноглобулинотерапии при РС. Так, результаты обсервационного клинического исследования M. Stangel с соавт. показывают эффективность в/в иммуноглобулинотерапии при рецидивирующе-ремиттирующем РС у людей [42]. Представляют интерес данные исследования T. Berger с соавт. по функциональной геномике при РС, посвященного поиску иммунологических параметров, позволяющих заранее отделить отвечающих от не отвечающих на ВИГ среди пациентов с РС [9].

В ретроспективном исследовании U. Katz с соавт. проведен анализ 9281 инфузии препарата и показана безопасность кратко- и долгосрочной терапии в/в иммуноглобулином при РС, от 3-месячного до 10-летнего периода лечения. Иммуноглобулин назначался в высокой инициальной насыщающей дозе 2 г/кг/мес (по 400 мг/кг 5 последовательных дней) и низкой поддерживающей дозе 400 мг/кг каждые 6 недель [28].

Эффективность курсового введения внутривенного иммуноглобулина при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе у детей представлена в ряде работ С.К. Евтушенко [1, 3].

Утвердились представления об эффективности в/в иммуноглобулинотерапии при прогрессирующем РС, которые ранее представлялись сомнительными. Более того, показано, что в/в иммуноглобулинотерапия не только снижает частоту и тяжесть рецидивов РС в ранней фазе болезни, но и предотвращает трансформацию рецидивирующего течения РС в прогрессирующее. Так, результаты плацебо-контролируемого исследования H. Tedeholm с соавт. показывают, что раннее назначение ВИГ снижает риск обездвиженности пациента в будущем и отсрочивает момент развития прогностически неблагоприятного вторично-прогрессирующего течения РС [44].

Считается, что в/в иммуноглобулин неэффективен при лечении обострения РС. Результаты небольшого сравнительного клинического исследования I. Elovaara с соавт. показывают, что ВИГ в высокой дозе (2 г/кг, по 400 мг/кг 5 последовательных дней) не уступает по эффективности в/в метилпреднизолону в дозе 1000 мг/сутки 3 дня подряд при обострении болезни. Авторы утверждают, что иммунотерапия может быть использована при обострении РС у отдельных пациентов, у которых имеются противопоказания к стероидам и плазмаферезу [15].

Результаты проспективного контролируемого клинического исследования с участием 124 беременных, проведенного K. Hellwig с соавт., показали снижение частоты и тяжести рецидивов РС в послеродовом периоде при переводе пациентки на ВИГ сразу после рождения ребенка [21]. Тем не менее данные испытания Y.D. Fragoso с соавт. не подтвердили профилактический эффект иммунотерапии в подобных случаях [18]. Однако результаты последнего ретроспективного клинического исследования E. Brandt-Wouters с соавт. вновь указали на очевидную пользу от применения в/в иммуноглобулина для профилактики обострений РС в послеродовом периоде [10].

A. Cortese c соавт. в специально подготовленном обзоре указывают на недостаточную эффективность конвенционной терапии в случаях комбинированной центральной и периферической демиелинизации [13]. Результаты недавнего клинического исследования K.R. Sharma с соавт. указывают, что в случае развития признаков хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии у пациента с РС очаги как периферической, так и центральной демиелинизации одинаково высокочувствительны к ВИГ [39].

Как известно, РС может быть проявлением первичного иммунодефицита, включая общий вариабельный иммунодефицит [37] и селективные дефициты иммуноглобулинов классов А [25] и Е. В таких случаях возникают дополнительные показания к назначению в/в иммуноглобулина, так как иммунотерапия используется в качестве базисного лечения гуморальных иммунодефицитных болезней человека.

D. Kraus с соавт. сообщили о высокой эффективности в/в иммуноглобулина у 11-летней девочки с синдромом Шильдера [29]. Тем не менее в очередной раз доложили о неудаче иммунотерапии при прогностически неблагоприятном марбургском варианте РС [32]. Хотя рекомендации EFNS 2008 года не поддерживают применение ВИГ при оптическом неврите [14], результаты небольшого контролируемого клинического исследования A. Tselis с соавт. показали очевидную пользу от применения иммунотерапии при резистентном к стероидам аутоиммунном поражении зрительного нерва [45]. 

Как известно, иммуносупрессивные препараты, используемые для лечения РС, могут приводить к развитию тяжелых оппортунистических инфекций и аутоиммунных осложнений, а ВИГ, обладая известной противомикробной и иммуномодулирующей активностью, может иметь определенные преимущества в таких случаях. Так, Z. Calic с соавт. сообщили об эффективности применения ВИГ для лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и синдрома иммунной реконституции у пациента, принимавшего ранее натализумаб и переведенного на терапию финголимодом [11]. M. Obermann c соавт. с успехом применили ВИГ для лечения аутоиммунной тромбоцитопении и аутоиммунного тиреоидита, развившихся вследствие использования алемтузумаба для лечения РС [34].

Иммуноглобулинотерапия все еще остается обнадеживающей перспективой эффективного и безопасного рутинного лечения РС у людей, однако недостаточность текущей доказательной базы существенно ограничивает применение иммуноглобулина в современной клинической практике неврологов. Проблемы, связанные с имеющимися исследованиями в области иммунотерапии РС, хорошо охарактеризованы в обзоре J. Bayry с соавт., в котором речь идет о малом количестве участников проведенных испытаний, гетерогенности включенных пациентов, недостаточной стандартизации используемых доз и режимов введения препаратов, длительности терапии и рамок лечебного окна [8]. Действительно, экстрацеребральные иммуномодулирующие эффекты ВИГ, достаточные при рецидивирующе-ремиттирующем течении болезни, могут быть реализованы при назначении низких или средних доз препарата (200–600 мг/кг/мес), однако достижение интрацеребральной иммуномодуляции, необходимой при обострении и прогрессирующем течении РС, невозможно без применения высоких доз ВИГ (1–2 г/кг/мес). Нельзя не согласиться с замечаниями O.R. Hommes с соавт. о том, что использование альбумина в качестве плацебо в некоторых исследованиях по изучению иммунотерапии при РС могло ошибочно снизить результаты оценки эффективности ВИГ из-за перекрещивающихся лечебных эффектов обоих препаратов [22]. Без сомнения, необходимо проведение дальнейших клинических исследований в этом направлении с исправлением существующих недостатков. Обнадеживающими представляются результаты последнего метаанализа A. Olyaeemanesh с соавт., которые должны укрепить позиции ВИГ как средства терапии второго ряда при рецидивирующе-ремиттирующем РС. Кроме того, при выборе иммунотерапии следует учитывать дополнительные данные, которые могут указывать на потенциальные выгоды от применения иммуноглобулина, включая иммунный статус, в частности — наличие гуморального иммунодефицита, вовлечение в патологический процесс периферической нервной системы, наличие оппортунистических инфекций или аутоиммунных реакций как осложнений иммуносупрессивного лечения болезни и состояние беременности. Хотя ВИГ — не первая и не основная терапевтическая стратегия при РС, этот безопасный и эффективный иммуномодулирующий агент может быть незаменим у некоторых пациентов с РС, не отвечающих надлежащим образом на рекомендуемые лечебные вмешательства первой линии.

Конфликт интересов. Не заявлен.

Список литературы

1. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 3(7). — С. 29-37.

2. Мальцев Д.В. Нерешенные проблемы и перспективы исследований рассеянного склероза: вирусологические, иммунологические и терапевтические аспекты // Врачебное дело. — 2014. — № 5–6. — С. 3-19.

3. Евтушенко С.К., Москаленко М.А. Рассеянный склероз у детей (клиника, диагностика, лечение): Руководство для врачей. — К., 2009. — 254 с.

4. Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I. et al. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Archives of Neurology. — 2004. — Vol. 61. — P. 1515-1420.

5. Achiron A., Rotstein Z., Noy S. et al. Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study // Journal of Neurology. — 1996. — Vol. 243. — P. 25-28.

6. Alvarenga-Filho H., Salles M., Hygino J. et al. Fatigue favors in vitro Th2 and Th27-like cell expansion and reduces corticoid sensitivity in MS patients // J. Neuroimmunol. — 2016. — pii:S0165-5728(16)30393-9.

7. Antel J., Bar-Or A. Roles of immunoglobulins and B cells in multiple sclerosis: from pathogenesis to treatment // J. Neuroimmunol. — 2006. — Vol. 180(1–2). — P. 3-8.

8. Bayry J., Hartung H.P., Kaveri S.V. IVIg for relapsing-remitting multiple sclerosis: promises and uncertainties // Trends Pharmacol Sci. — 2015. — Vol. 36(7). — P. 419-421.

9. Berger T., Jacobi C., Haas J. et al. Predicting therapeutic efficacy of intravenous immunoglobulin (IVIG) in individual patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) by functional genomics // J. Neuroimmunol. — 2014. — Vol. 277(1–2). — P. 145-152.

10. Brandt-Wouters E., Gerlach O.H., Hupperts R.M. The effect of postpartum intravenous immunoglobulins on the relapse rate among patients with multiple sclerosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2016. — Vol. 134(2). — P. 194-196.

11. Calic Z., Cappelen-Smith C., Hodgkinson S.J. et al. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome with intravenous immunoglobulin in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod after discontinuation of natalizumab // J. Clin. Neurosci. — 2015. — Vol. 22(3). — P. 598-600.

12. Cirone M., Cuomo L., Zompetta C., Ruggieri S., Frati L., Faggioni A., Ragona G. Human herpesvirus 6 and multiple sclerosis: a study of T cell cross-reactivity to viral and myelin basic protein antigens // J. Med. Virol. — 2002. — Vol. 68(2). — P. 268-272.

13. Cortese A., Franciotta D., Alfonsi E. et al. Combined central and peripheral demyelination: Clinical features, diagnostic findings, and treatment // J. Neurol. Sci. — 2016. — Vol. 363. — P. 182-187.

14. Elovaara I., Apostolski S., van Doorn P. et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15(9). — P. 893-908.

15. Elovaara I., Kuusisto H., Wu X. et al. Intravenous immunoglobulins are a therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis relapse // Clin. Neuropharmacol. — 2011. — Vol. 34(2). — P. 84-89.

16. Fazekas F., Deisenhammer F., Strasser Fuchs S. et al. Randomised placebocontrolled trial of monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Austrian Immunoglobulin in Multiple Sclerosis Study Group // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 589-593.

17. Fazekas F., Strasser-Fuchs S., Hommes O.R. Intravenous immunoglobulin in MS: promise or failure? // Journal of the Neurological Sciences. — 2007. — Vol. 259. — P. 61-66.

18. Fragoso Y.D., Adoni T., Alves-Leon S.V. et al. Postpartum Treatment With Immunoglobulin Does Not Prevent Relapses of Multiple Sclerosis in the Mother // Health Care Women Int. — 2015. — Vol. 36(10). — P. 1072-1080.

19. Haas J. High dose IVIG in the post partum period for prevention of exacerbations in MS // Multiple Sclerosis. — 2000. — Vol. 6(2). — P. 18-20.

20. Haas J., Hommes O.R. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis // Multiple Sclerosis. — 2007. — Vol. 13. — P. 900-908.

21. Hellwig K., Beste C., Schimrigk S., Chan A. Immunomodulation and postpartum relapses in patients with multiple sclerosis // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2009. — Vol. 2(1). — P. 7-11.

22. Hommes O.R., Haas J., Soelberg-Sorenson P., Friedrichs M. IVIG trials in MS. Is albumin a placebo? // J. Neurol. — 2009. — Vol. 256(2). — P. 268-270.

23. Hommes O.R., Sorensen P.S., Fazekas F. et al. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — P. 1149-1156.

24. Hong J., Zang Y.C., Li S., et al. Ex vivo detection of myelin basic protein-reactive T cells in multiple sclerosis and controls using specific TCR oligonucleotide probes // Eur. J. Immunol. — 2004. — Vol. 34(3). — P. 870-881.

25. Iwasaki Y., Kinoshita M., Uchida A. A case of multiple sclerosis demonstrating ossification of anterior, posterior longitudinal ligament, thickening of the skull, and selective IgA deficiency // Rinsho Shinkeigaku. — 1987. — Vol. 27(9). — P. 1122-1126.

26. Janke A.D., Giuliani F., Yong V.W. IV Ig attenuates T cell-mediated killing of human neurons // J Neuroimmunol. — 2006. — Vol. 177(1–2). — P. 181-188.

27. Jorgensen S.H., Storm N., Jensen P.E. et al. IVIG enters the central nervous system during treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis and is localised to inflammatory lesions // Exp. Brain. Res. — 2007. — Vol. 178(4). — P. 462-469.

28. Katz U., Kishner I., Magalashvili D. et al. Long term safety of IVIg therapy in multiple sclerosis: 10 years experience // Autoimmunity. — 2006. — Vol. 39(6). — P. 513-517.

29. Kraus D., Konen O., Straussberg R. Schilder’s disease: non-invasive diagnosis and successful treatment with human immunoglobulins // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2012. — Vol. 16(2). — P. 206-208.

30. Lewanska M., Zajdal M. S., Selmaj K. No difference in efficacy of two different doses of intarvenous immunoglobulins in MS: Clinical and MRI assessment // European Journal of Neurological. — 2002. — Vol. 9. — P. 565-572.

31. Noseworthy J.H., O’Brien P.C., Petterson T.M. et al. A randomized trial of intravenous immunoglobulin in inflammatory demyelinating optic neuritis // Neurology. — 2001. — Vol. 56. — P. 1514-1522.

32. Noseworthy J.H., O’Brien P.C., Weinshenker B.G. et al. IV immunoglobulin does not reverse established weakness in MS // Neurology. — 2000. — Vol. 55. — P. 1135-1143.

33. Nozaki K., Abou-Fayssal N. High dose cyclophosphamide treatment in Marburg variant multiple sclerosis. A case report // J. Neurol. Sci. — 2010. — Vol. 296(1–2). — P. 121-123.

34. Obermann M., Ruck T., Pfeuffer S. et al. Simultaneous early-onset immune thrombocytopenia and autoimmune thyroid disease following alemtuzumab treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis //Mult. Scler. — 2016. — Vol. 22(9). — P. 1235-1241.

35. Olyaeemanesh A., Rahmani M., Goudarzi R., Rahimdel A. Safety and effectiveness assessment of intravenous immunoglobulin in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: A meta-analysis //Med. J. Islam. Repub. Iran. — 2016. — Vol. 30. — P. 336.

36. Pohlau D., Przuntek H., Sailer M. et al. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study // Multiple Sclerosis. — 2007. — Vol. 13. — P. 1107-1117.

37. Resnick E.S., Moshier E.L., Godbold J.H., Cunningham-Rundles C. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades // Blood. — 2012. — Vol. 119(7). — P. 1650-1657.

38. Sharma K.R., Saadia D., Facca A.G. et al. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy associated with multiple sclerosis // J. Clin. Neuromuscul Dis. — 2008. — Vol. 9(4). — P. 385-396.

39. Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis // European Journal of Neurology. — 2002. — Vol. 9. — P. 557-563.

40. Sorensen P.S., Haas J., Sellebjerg F. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS // Neurology. — 2004. — Vol. 63. — P. 2028-2033.

41. Sorensen P.S., Wanscher B., Jensen C.V. et al. Intravenous immunoglobulin G reduces MRI activity in relapsing multiple sclerosis //Neurology. — 1998. — Vol. 50. — P. 1273-1281.

42. Stangel M., Baumann U., Borte M. et al. Treatment of neurological autoimmune diseases with immunoglobulins: first insights from the prospective SIGNS registry // J. Clin. Immunol. — 2013. — Vol. 33(1). — S67-71.

43. Stangel M., Boegner F., Klatt C.H. et al. Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating potential of intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis // Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. — 2000. — Vol. 68. — P. 89-92.

44. Tedeholm H., Skoog B., Hillert J. et al. Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo // Lakartidningen. — 2007. — Vol. 104(22). — P. 1684-1688.

45. Tselis A., Perumal J., Caon C. et al. Treatment of corticosteroid refractory optic neuritis in multiple sclerosis patients with intravenous immunoglobulin // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15(11). — P. 1163-1167.

46. Visser L.H., Beekman R., Tijssen C.C. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of i.v. immune globulins in combination with i.v. methylprednisolone in the treatment of relapses in patients with MS // Multiple Sclerosis. — 2004. — Vol. 10. — P. 89-91.

47. Zare-Shahabadi A., Rashidian A., Sahraian M.A., Rezaei N. Potential role of immunoglobulin replacement therapy on MRI measures in multiple sclerosis: a systematic review // Expert. Rev. Clin. Immunol. — 2015. — Vol. 11(12). — P. 1291-1285.

www.mif-ua.com

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза с применением человеческого иммуноглобулина G для внутреннего введения

На правах рукописи

ООЗДЭи го*! ВОЛКОВ Виктор Константинович

ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ РАССЕЯНННОГО СКЛЕРОЗА С ПРИМЕНЕНИЕМ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА в ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ

14.0М - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ян в ад

Санкт-Петербург 2009

003490752

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Научный руководитель: академик РАМН, д.м.н.,

профессор Скоромец Александр Анисимович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Клочева Елена Георгиевна доктор медицинских наук, профессор Помников Виктор Григорьевич

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Защита диссертации состоится Ж февраля 2010 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.06 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан » декабря 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

И.В.Юрков

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Рассеянный склероз (РС) относится . к хроническим воспалительно-демиелинизирующим заболеваниям,

характеризующимся множественными очагами поражения в центральной нервной системе, с началом болезни в молодом возрасте, которое протекает с обострениями и ремиссиями или прогредиентно (Марков Д.А., Леонович А.Л., 1976). В начале XXI века сохраняется тенденция к нарастанию числа больных с демиелинизирующими поражениями нервной системы. Этому способствуют нарушения иммунной системы под влиянием ухудшения экологической среды обитания человека, появление рекомбинантных вариантов вирусов, широкое внедрение новых химических соединений в быт {гербициды, пестициды, моющие средства и др.), лечение различных болезней фармакологическими препаратами (аллергизация организма), а также воздействия на молекулярно-генетический уровень жизнеобеспечения организма (Пирузян Л.А., Михайловский Е.М., 2008). Дебют заболевания обычно приходится на возраст от 20 до 40 лет, однако, исследования последних лет свидетельствуют^ что рассеянный склероз может возникнуть как в детском возрасте (до 10 % заболевших), так и после 40 лет (до 14 % заболевших) (Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы, 2001; Amato М.Р. et al., 2008). Точный патогенез рассеянного склероза неизвестен. В то же время, этиологических факторов, способствующих его. развитию достаточно много (инфекционные, токсические, генетические, сосудистые, иммунологические и др.) (Бойко А.Н., Фаворова О.О., 1995; Chaudhuri A., Behan P.O., 2007; Hillert J. 1992; Lorentzen A.R. et al., 2008; Polman C. et al., 2008). Однако в настоящее время ведущим этиопатогенетическим аспектом развития рассеянного склероза является представление о нем, как об аутоиммунном заболевании (Fernando М.М. et al., 2008). Об этом свидетельствуют данные об определенной связи рассеянного склероза с Т-клеточными механизмами, с индукцией факторами внешней среды, а также с иммуногенетическими особенностями индивидуума и при этом, связи с многими генами (Fernandez-Morera J.L. et al., 2008; Goertscbes R., Zettl U.K., 2007; Monson N.L., 2008; Poser C.M., Brinar V.V., 2004; Svejgaard A., 2008). В ходе иммунопатогенеза рассеянного склероза ведущими являются процессы, ответственные за образование антимиелиновых ¿нтител, которые, в конечном итоге, приводят к разрушению миелина и прогрессированию заболевания. В развитии сенсибилизации главная роль отводится основному белку миелина, имеющему сходство с бактериальными и вирусными антигенами. .

Важное значение имеет генетическая предрасположенность организма к запуску иммунопатологических механизмов рассеянного склероза при наличии различных вирусов и бактерий (придают значение роли вируса простого герпеса, вируса Эпштейн-Барра, эпидемического паротита, боррелии и др.) (Shurin M.R., Smolkin Y.S., 2008). Показано, что рассеянный склероз ассоциируется с антигенами главного комплекса гисгосовмесгамости тканей (Fernandez-Morera J.L. et al., 2008; Fernando М.М. et al., 2008; Greer J.M., Csurhes P.A., Muller D.M., Pender M.P., 2008). Вследствие действия этиологических факторов рассеянного склероза, происходит развитие иммунных дисфункций, которые проявляются активацией В-лимфоцитов в пределах центральной нервной системы, повышением свободных легких цепей каппа и лямбда иммуноглобулинов в ликворе больных, развитием дисбаланса в системе хелперы-супрессоры (Katsara М. et al., 2008; Peterson L.K., Tsunoda I., Libbey J.E.,

Fujinami R.S., 2008; Sonobe Y. et al., 2007). В последнее время в иммунопатогенезе рассеянного склероза важная роль стала отводиться провоспалительным цитокинам, которые продуцируются макрофагами, астроцитами, микроглией и способствуют развитию демиелинизации (Stinissen Р., Hellings N., 2008; Tedeholm Н. et al., 2007; Zhang Q.Y. et al., 2008). Наиболее активны в возникновении патологических изменений в нервной ткани фактор некроза опухелей-а, интерферон-у, лимфотоксин-а, интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-2 и ИЛ-12 (Бойко А.Н., Фаворова О.О., 1995; Жирнова И.Г. и др., 2008; Кулакова О.Г. и др., 2003; Fujimoto М., Serada S., Naka Т., 2008; Moldovan I.R. et al., 2008; Monson N.L., 2008). Напротив, интерферон-а (ИФН-а), ИФН-р, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 являются, при рассеянном склерозе, потенциальными медиаторами ремиссии (Axteil R.C., Steinman L., 2008; Moldovan I.R. et al., 2008; O'Brien К. et al., 2008; Puissant-Lubrano B. et al., 2008; Tedeholm H. et al., 2007; Venken K. et al., 2008; Yamaba K. et al., 2008). Наличие иммунных дисфункций у больных рассеянным склерозом является показанием для назначения им иммунотропной терапии с целью оптимизации состояния иммунной системы, купирования обострений и поддержанния ремиссии заболевания. Наиболее часто для поддержания ремиссии заболевания используются препараты ИФН-ß, а также антиген-специфическая терапия (Барбас И.М., Скоромец A.A., 2003; Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Compston А., 2004; De Angelis Т., Lublin F.. 2008; Friedman R.M., 2008; Katsara M„ Matsoukas J., Deraos G„ Apostolopoulos V., 2008; Killestein J., Härtung H.P., 2008). Имеющиеся данные об эффективности упомянутых групп лекарственных средств у пациентов с рассеянным склерозом, безусловно, свидетельствуют о целесообразности их терапевтического применения в данных условиях. Вместе с тем, в ряде случаев их применение может сопровождаться развитием побочных реакций и осложнений (Барбас И.М., Скоромец A.A., 2003; Friedman R.M., 2008; Reffet А. et al., 2007). В настоящее время для курирования обострения рассеянного склероза широко используются кортикостероиды с целью неспецифического ингибирования аутоиммунных нарушений, подавления образования аутоантител и остановки развития цепной аутоиммунной реакции (Хондкариан O.A., Завалишин И.А., Невская О.М., 1987). Вместе с тем, в ряде исследований показано, что кортикостероиды, уменьшая выраженность и длительность обострения, не оказывают благоприятного влияния на течение заболевания в последующем (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., 1997; Thompson A.L., Noseworthy J.H., 1996). Помимо этого, применение гормонов имеет ряд серьезных соматических осложнений, связанных с их глюкокортикоидной и минерапокортикоидной активностью (Chan J. et al., 2008; De Angelis Т., Lublin F., 2008; Shuster E.A., 2008). Наиболее значимым неблагоприятным эффектом гормонотерапии на иммунную систему является последующая иммунологическая недостаточность, проявляющаяся элиминацией предшественников Т- и B-лимфоцитов, что приводит к усилению, уже имеющегося у больных рассеянным склерозом в стадии обострения, иммунодефицита (Shuster Е.А., 2008). Коррекция этого состояния крайне затруднительна. При отсутствии надлежащего эффекта от применения кортикостероидных препаратов, используют цитосгатики. Однако, по мнению ряда клиницистов применение препаратов данной группы не оказывает значимого благоприятного эффекта на течение заболевания, в то же время может оказаться весьма токсичным для больного (Sipe I.C. et al., 1994; Vudkin P.L. et al., 1991).

В последнее время определенный интерес стал проявляться к препаратам иммуноглобулинов, прежде всего к препаратам человеческого иммуноглобулина G

(IgG) с целью их применения в качестве средств иммуномодулирующей терапии больных рассеянным склерозом (Achiron A. et al., 1998,1992; Buttmann M., Rieckmann P., 2008; Cook S.D. et al., 1992; Feasby T. et al., 2007; Goebels N.. Becher В., 2008). Однако каких-либо серьезных выводов на основании этих данных сделать не представляется возможным из-за небольшого количества наблюдений. Человеческий иммуноглобулин G в настоящее время достаточно успешно используется для лечения многих аутоиммунных заболеваний: аутоиммунная нейропатия, апластическая анемия, гемофилия, обусловленная: наличием антител к VIII фактору свертывания крови, болезнь Кавасаки, системная красная волчанка, пузырчатка, острые и хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии и др. (Gold R., Rieckmann P., 2007; Gurcan H.M., Ahmed A.R., 2007). Положительный лечебный эффект от применения препаратов человеческого иммуноглобулина G связывают как с комплексным иммуномодулирующим действием, так и с прямым взаимодействием молекулы человеческого иммуноглобулина G с тканевыми антигенами (Lutterotti А., Martin R. 2008; Martin R„ 2008, 2008).

Цель исследования: оптимизировать лечебную помощь больным рассеянным склерозом, находящимся в стадии обострения, путем использования иммуномодулирующей терапии человеческим иммуноглобулином G в качестве монотерапии и в комплексе с экстракорпоральной гемокоррекцией.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние показателей клеточного и гумморального звена иммунной системы у больных рассеянным склерозом в стадии обострения.

2. Сопоставить выявленные изменения в иммунной системе с клиническими проявлениями заболевания.

3. Оценить перспективность применения и определить рациональный режим дозирования человеческого иммуноглобулина G в качестве средства иммуномодулирующей терапии у больных рассеянным склерозом в стадии обострения.

4. Оценить эффективность и безопасность комплексной терапии у больных рассеянным склерозом в стадии обострения с применением человеческого иммуноглобулина G и экстракорпоральной гемокоррекции.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных рассеянным склерозом, находящихся в стадии обострения, важными показателями, отражающими состояние иммунной системы и коррелирующими с клиническими проявлениями заболевания являются; количество клеток с фенотипами CD8+, CD56+/I6+ и CD25+ в крови, величина иммунорегуляторного индекса, концентрация в сыворотке крови IgM и IgG, а также функциональное состояние клеток фагоцитарной системы крови.

2. Применение человеческого иммуноглобулина G в качестве монотерапии или в комбинации с экстракорпоральной гемокоррекцией является эффективным терапевтическим методом для уменьшения неврологического дефекта у больных рассеянным склерозом в стадии обострения.

3. У больных рассеянным склерозом, находящихся в стадии обострения, рекомендуемым режимом дозирования человеческого иммуноглобулина G является доза - 0,25 г на 1 кг массы тела пациента.

Научная новизна. Впервые в ходе клинико-лабораторного обследования больных рассеянным склерозом выявлено наличие тесных взаимосвязей между выраженностью клинических проявлений рассеянного склероза и повышением в

крови количества иммунокомпегентных клеток с фенотипами CD8+, CD56+/16+, CD25+, снижением иммунорегуляторного индекса, повышением концентраций в сыворотке крови IgM и IgG, а также активизацией функциональной и метаболической активности клеток фагоцитарной системы крови.

Показана высокая значимость применения тестов, характеризующих количество и функциональное состояние иммунокомпегентных клеток, а также медиаторной системы иммунитета, в комплексном клинико-лабораторном обследовании больных рассеянным склерозом для назначения средств иммуномодулирующей терапии.

Впервые научно обоснована целесообразность применения человеческого иммуноглобулина G в качестве монотерапии и в комплексе с экстракорпоральной гемокоррекцией у больных рассеянным склерозом в период обострения для уменьшения выраженности неврологического дефекта и иммунных дисфункций.

Практическая значимость. Для объективизации клинико-лабораторной оценки состояния больных рассеянным склерозом в стадии обострения рекомендовано включить в перечень лабораторных методов обследования тесты, характеризующие: количество в крови клеток с фенотипами CD8+, CD56+/16+ и CD25+, иммунорегуляторный индекс, уровни в сыворотке крови IgM и IgG, функциональное состояние гранулярных лейкоцитов периферической крови.

У больных рассеянным склерозом, находящихся в стадии обострения, при наличии противопоказаний к назначению стандартной терапии препаратами глюкокортикоидных гормонов, обоснована целесообразность использования человеческого иммуноглобулина G в курсовой дозе 0,25 г на 1 кг массы тела.

С целью улучшения иммуномодулирующих эффектов терапии человеческим иммуноглобулином G для больных рассеянным склерозом в стадии обострения, рекомендовано ее сочетание с экстракорпоральной гемокоррекцией.

Апробация и внедрение результатов работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на VII Всеросийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 1995), 4-ой научной конференции «Нейроиммунология. Нейроинфекции. Нейроимидж» (Санкт-Петербург, 1995), Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в условиях многопрофильной больницы» (Санкт-Петербург, 1996), Всероссийской научной конференции «Лечебный плазмаферез» (Санкт-Петербург, 1997), Всероссийской научной конференции «Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы» (Бердск, 1998), Международной научной конференции «Рассеянный склероз: лечение и оздоровление» (Санкт-Петербург, 2000), Всероссийской научной конференции «Медико-социальные аспекты рассеянного склероза» (Санкт-Петербург, 2001), Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2006).

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность отделения неврологии ФГУЗ КБ № 122 им. Л.Г. Соколова ФМБА России, используются в учебном процессе на кафедре неврологии с клиникой СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 полнотекстовые статьи, одна из которых опубликована в журнале, рекомендованном ВАК для публикации диссертационных работ и 10 тезисов.

Личный вклад автора в выполненное исследование. Личное участие автора заключалось в проведении обследования больных, включая сбор материала для дальнейших иммунологических исследований, анализе данных неврологического обследования, определении схемЕ.1 лечения больных, контроле эффективности и безопасности проведенной терапии, статистической обработке полученных данных,

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованных источников, включающего 174 работы, из которых 36 отечественных и 138 зарубежных. Работа иллюстрирована 58 рисунками, 15 таблицами и одной схемой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего было обследовано 100 больных РС, из которых 40 мужчин и 60 -женщин. Все обследованные больные находились на стационарном лечении в отделении неврологии ЦМСЧ № 122 в период с 2001 по 2007 гг. Углубленному анализу подвергнуты результаты исследования 74 пациентов в возрасте от 18 до 53 лет (табл. 1).

Таблица 1

Распределение обследо)занных пациентов по полу и возрасту

Пол Возраст (полных лет) Всего

до 20 21-30 31-40 41-50 старше 50 п %

Мужчины 4 4 20 8 4 40 40

Женщины 0 12 1 32 12 4 60 60

Основными критериями отбора пациентов в исследуемую группу являлись: клинически подтвержденное ремиттирующее течение рассеянного склероза, наличие обострения на момент отбора в исследуемую группу, отсутствие лечения кортикостероидами в течение 30 дней перед исследованием, отсутствие данных о наличии сопутствующих системных заболеваний и заболеваний с органическим поражением головного мозга (включая нейросифилис, опухоли и др.).

У всех больных были определены иммунологические показатели в периоде обострения заболевания (до лечения) и после проведенного им лечения с применением человеческого иммуноглобулина О в качестве монотерапии или в комплексе с экстракорпоральной гемокоррекцией.

Препарат человеческого иммуноглобулина в вводили внутривенно капельно в дозе 0,25 г или 0,5 г на 1 кг массы тела больного. Препарат вводился за два дня при дозе 0,25 г на 1 кг массы тела и за четыре дня, в случае использования дозы 0,5 г на 1 кг массы тела пациента. Курс экстракорпоральной гемокоррекции состоял из одного сеанса плазмафереза с последующим проведением трех сеансов плазмаобмена эктракорпорально модифицированной аутоплазмой (аппарат РС8-2). Аутоплазму обрабатывали по методитке криоплазмасорбции. Курс экстракорпоральной гемокоррекции проводился до введения человеческого иммуноглобулина в. Для сопоставления данных лабораторных исследований была создана контрольная группа, состоявшая из 30 здоровых лиц обоего пола, средний возраст которых составил

• 36,2±3,4 года, проживавших в г. Санкт-Петербург.

Клиническое обследование больных включало проведение стандартного неврологического осмотра с оценкой функциональных систем и общего уровня инвапидизации по шкале EDSS.

Лабораторное обследование больных PC состояло из исследования общего анализа крови, а также ряда иммунологических показателей. Оценивали фагоцитарную активность гранулоцитов и моноцитов периферической крови, выраженность метаболических процессов в этих клетках определяли по уровню лизосомально-катионных белков (ЛКБ) в цитоплазме (Маянский А.Н., Пикуза О.И., 1993); относительное количество субпопуляций иммунокомпетентных клеток с использованием иммунофенотипнрования (мононуклеары с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+, CD25+), величину иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+), концентрации в сыворотке крови основных классов иммуноглобулинов (Ig) (А, М, G) и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), выраженных в оптических единицах (опт.ед) (Клиническая иммунология: Руководство для врачей, 1998).

Статистический анализ результатов исследования выполнялся с использованием IBM-совместимого компьютера класса Pentium-IV с объемом ОЗУ 512 Мб и тактовой частотой 2800 МГц в стандартной конфигурации. В исследовании использовались пакеты прикладных программ: Statistica for Windows 6.0 - для статистического анализа, MS Office 2003 - для организации и формирования матрицы данных, подготовки графиков и диаграмм. При математической обработке данных использовали пакет CSS 3.1 «Компьютерная биометрия». В тексте, таблицах и на рисунках представлены средние значения исследуемых показателей и средняя квадратичная ошибка Определение значимости различия показателей между сравниваемыми выборками проводилось с использованием параметрического критерия t-Стьюдента Различия в сравниваемы): группах считались достоверными при уровне значимости 95 % (р0,05). Более детальный анализ данных, характеризующих состояние функциональных систем по шкале EDSS среди обследованных больных показал, что 16 % имели выраженность изменений 2,5 балла, 36 % - имели выраженность изменений 3-3,5 балла; 24 % - 4,4,5 балла, 16 % - 5-5,5 баллов и 8% пациентов - от 6 до 8 баллов.

Проведение данного исследования состояло из нескольких этапов, первый из которых был посвящен выявлению клинико-иммунологических параллелей у больных PC, находившихся в обострении, до назначения им терапевтических мероприятий.

В ходе клинико-лабораторного обследования больных PC в стадии обострения было установлено, что изученные лабораторные показатели у мужчин и женщин существенно не различались, в связи с чем представлялось целесообразным объединить их в одну группу. Показатели общего анализа крови существенно не отличались от данных, полученных у лиц контрольной группы. Отмечено наличие умеренной анемии, тромбоцитопении и лейкопении, сопровождавшейся некоторым снижением содержания в крови гранулоцитов, моноцитов и лимфоцитов. При этом выявлена обратная коррелятивная зависимость между указанными- выше изменениями и длительностью заболевания (г = от -0,25 до -0,34, р

medical-diss.com


Смотрите также